胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP）在过敏和其他疾病中的作用

       胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP, Thymic stromal lymphopoietin）是一种细胞因子，它能支持B细胞系的长期生长，并促进CD3抗体刺激的未分选胸腺细胞的增殖。TSLP是2型免疫反应（抗寄生虫免疫和哮喘等过敏性反应）的关键介质，并且促进T辅助细胞2（TH2）介导的疾病，如，括哮喘和特应性皮炎等。TSLP具有多种功能，包括在细胞成熟、增殖、存活和招募中的作用，以及参与各种其他疾病和宿主反应。

TSLP是一种四α-螺旋的I型细胞因子，是IL-7的同源物。最初发现作用于B细胞，但随后发现TSLP直接作用于树突状细胞（DC），并间接影响T细胞。然而， TSLP对CD4+T细胞的发育也是必需的，并且直接作用于CD4+和CD8+T细胞。此外，TSLP对中性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、2型固有淋巴细胞（ILC2）、自然杀伤性T细胞、平滑肌细胞和肿瘤细胞等细胞也有影响。

胸腺基质淋巴细胞生成素的诱导、来源和作用靶点

机械损伤、Toll样受体（TLR）配体、病毒和细胞因子在内的各种环境因素都能TSLP的产生。上皮细胞是TSLP产生的主要来源。纤维细胞、树突状细胞（DC）、嗜碱性粒细胞和肥大细胞也会在受刺激后产生TSLP。TSLP对B细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、第2型固有淋巴细胞（ILC2）、自然杀伤T（NKT）细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞和神经细胞具有多效作用，同时也对DC、嗜碱性粒细胞和肥大细胞产生影响。

DC、嗜碱性粒细胞和肥大细胞能产生这种细胞因子，但是肺、皮肤和消化道的上皮细胞和基质细胞是TSLP的主要来源。毛囊分泌的TSLP与IL-7共同调节皮肤内的ILCs的存活，通过控制皮脂腺功能调节皮肤微生物组成。机械损伤、Toll样受体3（TLR3）的配体、TLR2和NOD2、蠕虫感染、促炎细胞因子以及蛋白酶如胰蛋白酶和木瓜蛋白均可刺激TSLP的产生。多种病毒也会出发肺部的TSLP产生。TSLP可充当警报素，并加剧炎症。

TSLP的产生受到促炎性TH2型细胞因子IL-4和IL-13以及肿瘤坏死因子（TNF）、IL-1β和IL-25的正调节，其中TNF与TH2型细胞因子协同增加TSLP的产生。相比之下，干扰素-γ（IFNγ）和IL-17抑制TSLP的释放。

人类TSLP有两种变体：长形（lfTSLP）和短形（sfTSLP）；前者也被称为TSLP。稳态条件下表达的主要异构体是TSLP的短形式，而在炎症条件下上调了TSLP的长形式。在病理条件下，TSLP可以被几种内源性蛋白酶剪切。

TSLP的信号传导

TSLP结合到由TSLP受体（TSLPR）和IL-7Rα组成的受体上（都是类型1膜受体蛋白）。TSLP结合激活JAK1、JAK2和信号转导子和转录激活因子5A和5B（STAT5A和STAT5B），促进目标基因的转录，包括第2型细胞因子IL-4、IL-5和IL-9。

TSLP通过一个异源受体（TSLPR和IL-7Rα）传导信号。这种异源二聚体表达于DC、肥大细胞、巨噬细胞、嗜碱性粒细胞和T细胞以及上皮细胞和神经元。TSLP通过JAK1（通过IL-7Rα）和JAK2（通过TSLPR）激活。然后，JAK1和JAK2主要激活STAT5A和STAT5B，最终促使IL-4、IL-5、IL-9和IL-13的产生以及促炎症作用。

过敏性疾病和病毒感染中的TSLP

a 上皮细胞暴露于过敏原、微生物和化学物质刺激下，会刺激胸腺基质淋巴造血素（TSLP）的释放。TSLP促进和增强了T辅助细胞2（TH2）型免疫，通过适应性和先天性免疫机制增强对抗原或过敏原的免疫应答，从而导致过敏性疾病的发展和/或进展。TSLP是否诱导或增强了嗜碱性粒细胞产生组胺、IL-4和IL-13的问题还需要进一步研究。

b 病毒感染也会触发上皮细胞产生TSLP。TSLP通过直接和间接激活树突状细胞（DC）来支持细胞毒性T细胞的生存；然而，在流感病毒感染期间，TSLP在抗病毒免疫应答中的功能作用仍存在争议。

TSLP与IL-25和IL-33共同在过敏性疾病的发展中发挥关键作用。TSLP通过作用于DC，诱导表达OX40配体（OX40L）、CD80和CD86，从而促进CD4+T细胞的分化为产生IL-4、IL-5、IL-13和TNF的促炎性TH2细胞从而促进过敏反应。TSLP激活的DCs也刺激初始CD4+T细胞分化为TFH（表达CXCR5、IL-21、CXCL13和BCL6），这些细胞可以通过记忆B细胞诱导IgG和IgE的分泌，将TSLP与过敏性疾病中的IgE产生联系起来。TSLP还促进嗜酸性粒细胞、肥大细胞和巨噬细胞释放TH2细胞因子和趋化因子。与嗜碱性粒细胞的TSLP作用与食物过敏相关的炎症性疾病嗜酸性食道炎的发展有关。

特应性皮炎

TSLP在人类特应性皮炎病变中高度表达，在特应性皮炎患者皮损的TSLP启动子的特定区域的DNA去甲基化增加了TSLP的表达，并减少了角蛋白的表达，角蛋白的缺失突变与表皮屏障缺陷和更严重的特应性皮炎有关。

哮喘

儿童期哮喘与TSLP基因SNP rs1837253相关。严重哮喘的患者气道中TSLP和TH2细胞因子水平增高，TSLP水平预测未来哮喘加重的情况。来自患有轻度过敏性哮喘个体的生物切片显示，过敏原刺激会增加支气管上皮和粘膜下层的IL-25、IL-33和TSLP水平，这些细胞因子的水平与气道梗阻的程度相关。

TSLP的人源单克隆抗体（Tezspire）能阻断其与TSLPR的结合和生物学作用，减少嗜酸性炎症和AHR，并降低哮喘患者的疾病加重。2021年，美国FDA批准了Tezspire用于治疗严重哮喘。

金黄色葡萄球菌感染

TSLP可通过直接作用于中性粒细胞来增强甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）的杀伤作用。TSLP通过直接与补体C5系统相互作用来调节中性粒细胞产生的活性氧物质的产生，从而以中性粒细胞依赖和补体依赖的方式增加MRSA的杀伤。

蠕虫感染

TSLP影响免疫细胞的功能、组织炎症以及对蠕虫感染的宿主保护性免疫。神经递质和神经肽，包括儿茶酚胺、尼古丁、乙酰胆碱、神经素U、血管活性肠肽和降钙素基因相关肽，可以调节ILC2的反应，突出了神经系统和屏障表面固有免疫之间的关联。在N. brasiliensis感染或受到免疫原或细胞因子（包括IL-25、IL-33和TSLP）处理后，激活的ILC2表达增加了胆碱乙酰转移酶的水平，从而促进了钩虫感染的宿主防御。

病毒感染

流感病毒感染期间，肺上皮细胞产生包括TSLP在内的促炎细胞因子。TSLP可直接支持细胞毒性T细胞的存活，也可以通过激活DC间接促进CD8+T细胞的存活。

流感病毒诱导的IFNλ释放可以触发上呼吸道的结肠相关淋巴组织上皮细胞合成TSLP，刺激CD103+迁移性DC，促进引流淋巴结中抗原依赖性生发中心反应。IFNλ-TSLP轴介导了免疫接种流感病毒疫苗后产生的病毒特异性IgG1和IgA，增强了抵抗流感病毒感染。TSLP还抑制了与细胞周期、细胞凋亡或保护细胞相关的流感病毒诱导基因的表达；因此，调节TSLP可能影响对流感病毒感染的控制，并具有治疗潜力。患者中也诱导TSLP的产生，高水平的TSLP与疾病的严重程度密切相关。

除了呼吸道病毒外，其他病毒也会导致上皮细胞产生TSLP，这显示TSLP作为一种警报物质的作用。

TLSP在肿瘤中的作用

a 由肿瘤相关成纤维细胞或肿瘤细胞分泌的TSLP主要通过在肿瘤微环境中TH2细胞型炎症（大部分通过DC的激活），具有促进肿瘤的作用。TH2细胞和嗜酸性粒细胞通过产生血管内皮生长因子（VEGF）和IL-8促进血管生成。

b TSLP在肿瘤中TH2细胞非依赖的机制中，依赖于TSLP诱导的TSLP受体（TSLPR）表达的肿瘤细胞或B细胞前体的信号传导。肿瘤细胞中的TSLP信号传导可以抑制凋亡，导致肿瘤进展。由TSLPR信号传导诱导的调节性B细胞影响肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫力，促使转移。T细胞中的TSLP信号传导防止CD11b+GR1+髓样细胞的积累，这些细胞产生激活上皮WNT-β-连接蛋白通路的WNT配体，可能导致肿瘤发生和肿瘤生长。

急性淋巴细胞白血病

T细胞ALL的患者中，CRLF2的过表达导致JAK-STAT通路的激活，与预后不良相关。通过针对JAKs的PROTAC的靶向治疗是一种有效的CRLF2重排ALL的治疗方法。在与CRLF2重排相关的先天性全身性疾病ALL中，TSLP增加了磷酸化酪氨酸磷酸酶PTPN11与RAS的结合，导致RAS蛋白活化，从而促进了ALL细胞生长。

实体肿瘤

肿瘤相关成纤维细胞（CAF）或肿瘤细胞分泌的TSLP主要通过树突状细胞（DC）的激活促进肿瘤微环境中的Th2型炎症，从而导致胰腺癌、乳腺癌、胃癌和口咽鳞状细胞癌等恶性肿瘤的不良预后。当肿瘤相关成纤维细胞受到肿瘤来源的促炎细胞因子（包括肿瘤坏死因子-α和IL-1β）激活时，它们分泌TSLP，而这些含有TSLP的上清液上调了髓样树突状细胞上TSLPR的表达，髓样树突状细胞分泌了吸引Th2细胞的细胞因子，并促进了CD4+T细胞的Th2分化。相反，其他研究表明，在乳腺癌和皮肤T细胞淋巴瘤中，TSLP可能具有抑制肿瘤的活性。因此，在一系列恶性肿瘤中，TSLP与促进或减轻癌症严重程度相关联，表明这种细胞因子在恶性疾病中具有依赖于环境的效应。

TSLP选择性地促进白色脂肪组织消耗从而减少肥胖的影响。人血清中的TSLP水平与基础代谢指数相关。

TSLP在独立于TH2细胞的慢性炎症和自身免疫性疾病中发挥作用，突显了其在TH2型反应之外的作用。

慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病（COPD）通常与TH1细胞、巨噬细胞和中性粒细胞相关，而哮喘主要与TH2细胞、嗜酸性粒细胞和/或肥大细胞相关。TSLP参与了COPD的发展和/或恶化。

特发性肺纤维化

特发性肺纤维化（IPF）患者的肺中TSLP和TSLPR过表达，而肺泡灌洗液和IPF患者的血清中TSLP增加。TSLP水平在接受抗纤维化治疗的患者肺部下降，但在病情进展的个体中没有下降，支持了TSLP在IPF中促纤维化2型免疫反应的可能贡献。

类风湿关节炎

类风湿关节炎（RA）主要与TH1型和TH17型炎症相关。最近，已经证明TSLP基因多态性与RA易感性风险之间的关系。RA患者的滑膜液和血浆中TSLP和TNF水平显著高于对照患者。TNF不仅可以诱导RA患者的滑膜成纤维细胞产生TSLP，而且可以诱导对照患者产生TSLP，这表明滑膜成纤维细胞的TSLP产生并不特异于RA，并且受TNF的增强影响。TSLP表达可能是RA的疾病标志，并且靶向TSLP信号传导可能代表了RA治疗的合理、新的策略。

溃疡性结肠炎

溃疡性结肠炎（UC）中，DC的高度活化减少了肠上皮细胞的TSLP产生，从而导致促炎细胞因子的无序产生，引起肠道紊乱。UC患者的TSLP mRNA水平降低，而TSLP表达与UC的严重程度呈负相关，表明TSLP在UC中具有保护作用，TSLP水平低可能促进疾病发展。

TSLP是一种多效细胞因子，具有多种作用。靶向TSLP的治疗除了在过敏性疾病中有作用外，在其他疾病中也可能同样发挥作用。但在具体应用中可能需要对其进行阻断也有可能是增强其作用。针对TSLP的机制和临床的应用已经取得了巨大的进展，其作为疾病标志物和治疗靶点的应用的潜力仍需要进一步探索。

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