非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其药物研究进展

肝脏是消化系统的一部分，它有助于分解食物、储存能量、过滤废物和排除毒素。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的严重的形式。

即使健康的肝脏也含有一些脂肪，但人体可以修复轻微的肝脏损伤，但如果效果严重或长期，疤痕组织最终会取代肝脏组织，导致肝硬化甚至肝癌。

NAFLD是最常见的慢性肝病，大约影响25%的成年人。大多数NAFLD患者并不会发生炎症。然而，20%的NAFLD患者会发展成NASH——会严重危害肝脏的肝脏炎症。据估计，全球有超过1.15亿成年人受到NASH的影响。

遗传、代谢变化和肠道微生物组的改变可能会导致NASH。其他的原因包括对肝脏组织中过多脂肪的免疫系统反应、肝细胞或脂肪细胞释放细胞因子、肝细胞的凋亡、氧化应激以及自由基的影响。

肥胖和脂肪肝

体重增加造成脂肪组织的扩张，进而导致脂肪细胞功能异常和最终死亡。脂肪组织功能障碍导致局部炎症和促进胰岛素抵抗的细胞因子上调。胰岛素抵抗反过来损害了脂肪细胞储存脂肪的能力，导致游离脂肪酸释放进入循环，随后可供肝等异位器官摄取。肝细胞中脂肪酸的积累促使甘油三酯的合成；在这个过程中，二酰甘油中间体积累，通过激活PKCε影响肝脏胰岛素信号传导。肝细胞胰岛素抵抗刺激葡萄糖生成，促进高血糖，并进一步刺激胰岛素的产生。

肝脏也可以通过一种称为新生脂肪合成（DNL）的过程从碳水化合物产生脂肪。在正常肝脏中，DNL不是肝脏脂质的主要来源，但在肥胖和高胰岛素血症的情况下，DNL可贡献高达总肝脏脂质储量的25%。

肠-肝轴

肠道与肝脏之间的相互作用是NAFLD的重要决定因素。肥胖是导致NAFLD发展的关键因素，这与肠道菌群的改变相关，肠道菌群增强了对饮食中营养物质的提取。肠道菌群失调也可以通过减弱肠道屏障并促使细菌或细菌产物进入门脉循环来促进肝脏疾病。菌群失调还可以导致有益营养物质（如胆碱）在肠腔中降解。

脂肪肝中的细胞死亡

肝细胞损伤的存在是区分NASH与NAFL标志之一。在NAFLD背景下，首先，代谢过剩脂肪酸对肝细胞线粒体施加压力；这进一步导致线粒体解偶联、产生活性氧物质（ROS）和激活Jun N末端激酶（JNK）。ROS和JNK激活将继续形成正反馈环路，导致线粒体损伤、ATP生成受损和细胞死亡。过剩脂肪酸还可以通过诱导内质网应激损伤肝细胞，从而通过促进BID的caspase-2介导的裂解导致线粒体功能障碍和细胞死亡。然而，另一种脂肪酸导致肝细胞死亡的途径是通过激活死亡受体。如FAS、死亡受体5（DR5；又称TNFRSF10B和TRAIL-R2和肿瘤坏死因子受体超家族成员1A（TNFRSF1A；又称TNFR1）表达上调；激活死亡受体是促进NASH中肝细胞凋亡和坏死的重要刺激。

脂肪肝中炎症和纤维化

免疫系统的激活是NASH的一个关键特征。在NASH中，肝窦细胞和招募的巨噬细胞是典型的肝炎症效应器，但自然杀伤T细胞也在巨噬细胞招募中发挥重要作用，而自然杀伤T细胞和T细胞正在被认为是进展性肝病的贡献者。脂肪酸、从肠道到达肝脏的细菌内毒素和从死亡肝细胞释放的损伤相关分子模式（DAMPs），并通过激活免疫细胞中的Toll样受体（TLRs）和炎性小体诱导炎症，刺激各种细胞因子和趋化因子的产生。

肝纤维化的发展预示着NASH的不良结局。肝纤维化的中心事件是肝星状细胞的激活；这些细胞易受疾病性脂肪肝中存在的各种化合物的刺激而活化。

遗传学

人群中有相当比例的人因肥胖和胰岛素抵抗而处于NAFLD的风险之中（即进展为NASH并伴有晚期纤维化或肝硬化）。然而，只有少数NAFLD患者会进展到包括肝细胞癌在内的更严重的疾病阶段。

通过候选基因分析与NAFLD相关的少数基因已经得到独立验证。如， SOD2、PEMT、FADS1和KLF6等。值得注意的是PNPLA3与脂肪肝炎和纤维化的严重程度以及最近的肝细胞癌的存在有关；TM6SF2与进展性NAFLD相关。

表观遗传变化部分解释了为什么具有相同遗传背景的个体之间的组织学损伤程度和/或恢复在相同损伤下不同。

DNA甲基化：DNA甲基化参与NAFLD向晚期（纤维化）临床阶段的进展。肝脏特异性的表观遗传变化会影响生理过程，导致正常肝细胞和线粒体功能紊乱，不仅会影响NAFLD的进展，还会影响与NAFLD相关的代谢表型，如胰岛素抵抗。

非编码RNA与NAFLD的严重程度、肝损伤和脂质代谢有关。实验表明，miR-122的沉默是人类NASH肝癌发生的早期事件。

NASH的治疗主要依赖于生活方式的改变，主要是减重。但是，最近年NASH药物的研发已经取得了令人瞩目的进展。

药物恢复代谢平衡

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是核激素受体超家族的配体激活转录因子，其包括以下三个亚型：PPARα、PPARγ和PPARβ/δ。PPAR-α的激活降低三酸甘油酯水平，并参与能量平衡的调节；PPAR-γ的激活导致胰岛素敏感性增强并促进葡萄糖代谢；而PPAR-β/δ的激活增强脂肪酸代谢。

全PPAR激动剂lanifibranor已经成功完成了IIb期试验，并且正在进行III期研究。

GLP1受体激动剂

GLP1受体激动剂对多个器官和系统具有多种影响，包括胰腺、中枢神经系统和肝脏。

GLP1受体激动剂semaglutide该药物可明显减轻体重。III期试验已经开始。

作用于肝脏的药物

甲状腺激素受体β（THR-β）对于肝脏的稳态至关重要，通过甲状腺激素的多种代谢作用来实现。已经显示，THR-β激动剂可以改善脂质代谢。肝脏中的甲状腺激素β活性受损，导致线粒体功能降低和脂肪酸的β氧化，进而导致炎症和肝纤维化。

THR-β激动剂Resmetirom是一种靶向肝脏的甲状腺激素受体 β（THR-β）口服选择性激动剂。已于2024年3月获得FDA的批准上市，是治疗NASH（或MASH）成人患者的药物。

法尼酸X受体（FXR）是一个配体激活的转录因子，参与胆汁酸的合成控制，并且还对肝脏中的多条途径产生影响，包括炎症、纤维化、脂质代谢和葡萄糖代谢。

Obeticholic酸是一种选择性FXR激动剂，一项III期临床试验中期分析表明，该药物能够满足改善纤维化且NASH不恶化的终点，但未达到NASH缓解的终点。

Aramchol是肝脏硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD1）的部分抑制剂，但临床试验未达到预定的显著减少肝脂肪目的。

其他进入临床II期的试验

这些临床实验主要集中在5个方面：

► 胰岛素抵抗和脂质代谢。

► 脂毒性和氧化应激。

► 炎症和免疫激活。

► 细胞死亡。

► 纤维生成和胶原蛋白转化。

五种II期化合物（efruxifermin（FGF-21）、pegbelfirmin（FGF-21）、aldafermin（FGF-19）、pegozafermin（FGF-21）和BFK8588A（FGF-21））显示出ALT的减少，已经证明与NAFLD的病理学改善相关，并且这些结果与目前正在进行III期的药物相当。

四种II期化合物（MET-409（FXR激动剂）、pegozafermin、efruxifermin、VK2809（THR-beta激动剂））显示出MR-PDFF的临床显著减少。

两种II期药物（efruxifermin、aldafermin）显示纤维化的改善。

此外，多靶点联合治疗也正在尝试之中。例如，GLP1-FGF21（DDKJ Biomedicals，HEC Pharm）、GLP1-GCG-FGF21（Doer Biologics）和GLP1-GIP-FGF21（DDKJ Biomedicals）。临床前证据表明，双靶向分子GLP1-FGF21比单独的FGF21更有效。GLP1-GIP组合已被报道可以减少GLP-1引起的胃肠问题，因此，GLP1-GIP-FGF21的组合可能对葡萄糖和脂质代谢都有显著影响，同时最小化胃肠不适。